Un estudio explica el papel de una proteína en el aumento del riesgo de Alzheimer

Un estudio del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (Alemania) ha proporcionado una posible explicación de por qué la proteína ApoE4 representa un peligro tan grande para el cerebro en la enfermedad de Alzheimer.

La apolipoproteína E (ApoE) es una especie de servicio de entrega a domicilio para el cerebro humano. Suministra a las neuronas importantes nutrientes, incluyendo los ácidos grasos poliinsaturados, que son los bloques de construcción de las membranas que rodean a las neuronas. Además, ciertos ácidos grasos insaturados se convierten en los llamados endocannabinoides. Son moléculas endógenas de señalización que regulan numerosas funciones del sistema nervioso, como la memoria, pero también el control de la respuesta inmunológica, protegiendo así el cerebro de la inflamación.

La carga de ApoE llega a las neuronas a través de un receptor de membrana llamado sortilina. En un proceso conocido como endocitosis, la sortilina se une a la ApoE y la transporta al interior de la neurona a través de invaginaciones de la membrana celular. La interacción de la ApoE y la sortilina tiene un gran impacto en la salud cerebral: Si no llegan suficientes ácidos grasos poliinsaturados a las células grises, empiezan a desgastarse y se vuelven susceptibles a las respuestas inflamatorias.

Pero no toda la ApoE es igual. Hay tres variantes de genes en los humanos: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. No difieren en su función de transporte de lípidos. La capacidad de unirse a la sortilina es también la misma en todas las variantes. Sin embargo, las personas que portan la variante E4 tienen un riesgo doce veces mayor de desarrollar Alzheimer que las que tienen la forma E3. Alrededor del 15 por ciento de las personas son portadoras de ApoE4.

El estudio, publicado en la revista 'Alzheimer's & Dementia', encontró que en la variante E3, la endocitosis funciona sin problemas: la sortilina se une a la ApoE3 cargada de lípidos. Después de depositar su carga en el interior de las neuronas, la sortilina vuelve a la superficie de la célula para unirse a la nueva ApoE. Este proceso se repite muchas veces por hora, suministrando así a las neuronas cantidades suficientes de ácidos grasos esenciales.

Sin embargo, se detiene cuando la ApoE4 está involucrada. Si la sortilina se une a la ApoE4 y la transporta al interior de la neurona, el receptor se agrupa en el interior de la célula. Es incapaz de volver a la superficie de la célula, y el proceso de endocitosis se detiene. Finalmente, cada vez se absorben menos ácidos grasos, las células grises no pueden protegerse y se inflaman. Como resultado, son susceptibles a la muerte celular a medida que el proceso de envejecimiento se establece y eventualmente mueren. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar demencia de Alzheimer aumenta dramáticamente.

"Utilizamos un modelo de ratón personalizado para simular el metabolismo de los lípidos humanos", explica el líder del trabajo, Thomas Willnow. Su equipo lo logró mediante la cría de ratones transgénicos que producen variantes humanas de ApoE, ya sea ApoE3 o ApoE4.

Los investigadores estudiaron entonces la composición lipídica de los cerebros de los ratones utilizando la espectrometría de masas, una técnica para analizar átomos y moléculas. Encontraron que la composición lipídica era saludable en el cerebro de los ratones con ApoE3 con niveles adecuados de ácidos grasos insaturados y endocannabinoides. Por el contrario, las células cerebrales de los ratones con ApoE4 no recibieron suficientes lípidos. Bajo el microscopio, los investigadores vieron que en los ratones con ApoE4 las vesículas de membrana que normalmente traen sortilina desde el interior de la célula a la superficie celular se habían quedado atascadas dentro de la neurona - una señal de que la ApoE4 había causado que el receptor se agrupara.

"Este hallazgo puede proporcionar la base para una nueva estrategia para tratar el Alzheimer", apunta Willnow. Las personas con la variante E4 podrían ser tratadas con un agente que evite que la ApoE4 provoque la aglomeración del receptor de la sortilina. Tales agentes ya están siendo probados en cultivos de neuronas.