Descubren un nuevo metabolismo dentro de las células que repara el daño en el ADN

El núcleo de las células no es inerte e importa sus necesidades del citoplasma, como se creía hasta ahora, sino que tiene un metabolismo propio que, mediante enzimas antioxidantes, repara el daño en el ADN, según ha revelado una investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.

La investigación, que publica la revista "Molecular Systems Biology", ha descubierto que, en situación de crisis, el núcleo celular llama a las enzimas antioxidantes al rescate, según ha explicado la científica del CRG Sara Sdelci, directora del equipo de investigación.

Según Sdelci, el hecho de que el núcleo sea metabólicamente activo es un "profundo cambio de paradigma" con implicaciones en la investigación del cáncer ya que puede ayudar a guiar futuras líneas de investigación y ofrece nuevas pistas para superar la resistencia a los fármacos.

El trabajo, en el que también han participado investigadores del Centro de Investigación de Medicina Molecular (CeMM) de la Academia Austríaca de Ciencias y de la Universidad Médica de Viena, ha visto como, en un estado de crisis, el daño generalizado del ADN, el núcleo se protege mediante la maquinaria mitocondrial apropiada para hacer reparaciones urgentes que amenazan la integridad del genoma.

Los investigadores hicieron varios experimentos para identificar qué enzimas y procesos metabólicos son esenciales para la respuesta al daño del ADN de una célula.

Para ello, indujeron experimentalmente daño en el ADN en líneas celulares humanas utilizando un fármaco de quimioterapia común conocido como etopósido, que funciona rompiendo las fibras de ADN y bloqueando una enzima que ayuda a reparar el daño.

Así vieron que la inducción de daño en el ADN resultó en la generación de especies reactivas de oxígeno y la acumulación dentro del núcleo y observaron que las enzimas respiratorias celulares, una fuente de especies reactivas de oxígeno, se trasladaron de las mitocondrias al núcleo en respuesta al daño del ADN, es decir, comprobaron que "el núcleo es metabólicamente activo".

"Donde hay humo hay fuego, y donde hay especies reactivas de oxígeno hay enzimas metabólicas en funcionamiento. Históricamente, hemos pensado en el núcleo como un orgánulo metabólicamente inerte que importa todas sus necesidades del citoplasma, pero nuestro estudio demuestra que existe otro tipo de metabolismo en las células y se encuentra en el núcleo", ha resumido Sdelci.

Los investigadores también utilizaron CRISPR-Cas9 para identificar todos los genes metabólicos que eran importantes para la supervivencia celular y observaron que las células ordenan a la enzima PRDX1, una enzima antioxidante que también está normalmente en las mitocondrias, que viaje al núcleo y elimine las especies reactivas de oxígeno presentes para evitar daños mayores.

También encontraron que PRDX1 repara el daño al regular la disponibilidad celular de aspartato, una materia prima que es crítica para la síntesis de nucleótidos, los bloques de construcción del ADN.

"PRDX1 es como un robot limpiador de piscinas. Se sabe que las células lo utilizan para mantener su interior limpio y evitar la acumulación de especies reactivas de oxígeno, pero nunca antes a nivel nuclear. Esto prueba que, en un estado de crisis, el núcleo responde apropiándose de la maquinaria mitocondrial y establece una política de rápida industrialización de emergencia", ha subrayado Sdelci.

Algunos fármacos contra el cáncer, como el etopósido utilizado en este estudio, matan las células tumorales al dañar su ADN e inhibir el proceso de reparación y, si se acumula suficiente daño, la célula cancerosa inicia un proceso en el que se autodestruye.

Durante sus experimentos, los investigadores encontraron que la eliminación de genes metabólicos críticos para la respiración celular, el proceso que genera energía a partir de oxígeno y nutrientes, hizo que las células sanas normales se volvieran resistentes al etopósido.

Este hallazgo es importante, según Sdelci, porque muchas células cancerosas son glicolíticas, lo que significa que incluso en presencia de oxígeno generan energía sin producir respiración celular y ello significa que es probable que el etopósido, y otras quimioterapias con un mecanismo similar, tengan un efecto limitado en el tratamiento de tumores glicolíticos.

Por ello, los autores del estudio han hecho un llamamiento para explorar nuevas estrategias, como el tratamiento dual que combina etopósido con fármacos que también aumentan la generación de especies reactivas de oxígeno para superar la resistencia a los fármacos y matar las células cancerosas más rápido.

También han planteado la hipótesis de que la combinación de etopósido con inhibidores de los procesos de síntesis de nucleótidos podría potenciar el efecto del fármaco al prevenir la reparación del daño del ADN y garantizar que las células cancerosas se autodestruyan correctamente.