Descubren una nueva diana terapéutica para una leucemia agresiva

Científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) y del Instituto Europeo de Oncología de Milán han descubierto una posible nueva diana terapéutica para tratar un tipo de leucemia agresiva.

La investigación, que publica hoy la revista 'Genes & Development', ha descubierto un gen que normalmente suprime la formación de tumores, pero que se reprograma al comienzo de la leucemia promielocítica aguda (APL por sus singlas en inglés), un cáncer agresivo que causa entre un 5 y un 15 % de todos los tipos de leucemia.

Según ha explicado la investigadora del CRG Glòria Mas, este hallazgo allana el camino para desarrollar fármacos que aumenten la expresión del gen en las primeras etapas de la formación del cáncer, interceptando la enfermedad antes de que se vuelva incontrolable.

La investigadora ha detallado que la APL se produce debido a translocaciones cromosómicas, en las que un cromosoma se rompe y una parte se vuelve a unir a un cromosoma diferente, una fusión que ocurre entre los genes de la leucemia promielocítica (LMP) y el receptor alfa del ácido retinoico (RAR?).

El resultado es que las células madre previamente sanas comienzan a expresar una nueva proteína, PML/RAR?, que bloquea su diferenciación y, eventualmente, la médula ósea se llena de glóbulos blancos anormales conocidos como promielocitos, que conducen a la escasez de otros tipos de células sanguíneas y evitan la producción normal de la sangre.

Los actuales tratamientos para la APL incluyen fármacos como el ácido transretinoico (ATRA), que hace que el 90 % de los casos entren en remisión, pero todavía hay pacientes que no responden a este tratamiento y muchos recaen después de algunos años.

A pesar de la importancia de las translocaciones cromosómicas en el inicio de la enfermedad, hasta ahora se sabía poco sobre cómo PML-RAR? afecta a la arquitectura genómica de las células, según los investigadores, que han usado ratones que imitan la progresión de APL en humanos para estudiar cambios en las células durante el inicio y la progresión de la enfermedad.

Así, descubrieron que PML-RAR? inicia una serie de alteraciones que afectan el soporte estructural de los cromosomas, reprime la transcripción, y resulta en cambios en los compartimentos cromosómicos que "abren" o "cierran" el acceso a regiones particulares del genoma.

Uno de los genes más afectados por estos cambios en la primera etapa del desarrollo es KLF4, que codifica una proteína que se une al ADN para controlar la tasa de transcripción de la información genética, también conocida como un factor de transcripción.

Los investigadores vieron que la actividad de KLF4 se inactivó durante la progresión de APL y descubrieron que cuando se manipulaban las células para sobre-expresar KLF4, se suprimían los rasgos de autorrenovación de las células cancerosas y se revertían los efectos causados por el efecto de PML-RAR?.

"La sobreexpresión de KLF4 actúa como un supresor de tumores en la leucemia promielocítica aguda, por eso nuestro hallazgo abre una nueva vía de tratamiento para atacar esta enfermedad agresiva junto con los tratamientos existentes", ha subrayado Mas.

"En estudios de seguimiento -ha añadido la investigadora- hemos observado que la combinación de ATRA con la sobreexpresión de KLF4 puede suprimir los rasgos cancerígenos mediados por PML-RARa, lo que señala una posible terapia, derivada de este trabajo, para pacientes que no responden a fármacos o sufren una recaída".

El método, desarrollado en el laboratorio de Luciano Di Croce en el CRG, también se puede utilizar para estudiar cambios en la arquitectura genómica de otros tipos de cáncer, lo cual, según los autores, podría revelar otras posibles dianas terapéuticas aún por descubrir.

"Los pasos que inician el cáncer son los más interesantes porque son el equivalente a la bola de nieve que se convierte en avalancha. Este enfoque podría utilizarse para comprender los primeros efectos de otras proteínas oncogénicas que actúan como represores de la transcripción, lo que conduciría a desarrollar nuevas terapias", ha afirmado Di Croce, autor principal del estudio e investigador en el CRG.