El método que usan el melanoma y otros tumores para esconderse y resistir la inmunoterapia

El melanoma -el cáncer de piel más agresivo- suele acumular un gran número de mutaciones que a menudo escapan a la vigilancia del sistema inmunitario. Por eso, más de la mitad de los pacientes no responden a las inmunoterapias. Este fenómeno es uno de los grandes retos de la oncología.

Ahora, un estudio del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Marisol Soengas, revela un mecanismo con el que los melanomas y otros tumores agresivos evitan que el sistema inmunitario los reconozca y ataque.

El estudio -publicado en la revista Nature Cancer- ayuda además a entender por qué cuando el melanoma se disemina a otros órganos, dando lugar a las metástasis, a menudo desarrolla resistencia a la inmunoterapia convencional.

A partir de estudios en células, ratones y más de 150 bases de datos de pacientes, el equipo descubrió que las células de melanoma secretan una proteína, llamada Midkine, que reduce la cantidad de un tipo de células especializadas en el reconocimiento de los tumores, las células dendríticas.

Además, Midkine reprograma a las células dendríticas para que cambien su función, de forma que favorezcan el desarrollo tumoral.

"En este trabajo encontramos que Midkine actúa como escudo y acelerador al mismo tiempo: previene el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales, y además facilita de forma activa que las células malignas progresen y se diseminen", explica Soengas.

Reprogramar las células vigía

Las células dendríticas actúan normalmente como vigías en patrullas de defensa, identificando moléculas extrañas en patógenos como virus y bacterias, y también en tumores. Después, presentan esta información a los linfocitos T citotóxicos, que se encargan de eliminar las células malignas.

El estudio demuestra que en los melanomas, Midkine reduce la cantidad de células dendríticas y cambia su funcionamiento.

"Hemos comprendido cómo, a través de Midkine, el melanoma no solo 'apaga' al sistema inmunitario, sino que lo pervierte a su favor, contribuyendo de forma activa a que se disemine", y lo hace desde una fase muy temprana y en todo el organismo, "lo que complica el desarrollo de nuevas terapias", añade Soengas.

Acción terapéutica

Tras el hallazgo, el equipo decidió analizar el impacto en tratamientos. Así, el grupo del CNIO demuestra en modelos animales que al impedir la acción de Midkine se mejora la eficacia de vacunas dirigidas a células dendríticas.

Además, evitar que Midkine actúe, también facilita la acción terapéutica de una de las formas más usuales de la inmunoterapia, los llamados inhibidores de punto de control inmunitario.

El equipo también analizó datos de grandes cohortes de pacientes, y descubrió una firma génica asociada a Midkine en células dendríticas que correlaciona con peor pronóstico, un hallazgo que trasciende al melanoma, ya que se observaron efectos similares en cánceres de pulmón, mama, endometrio, glándula suprarrenal y mesotelioma, entre otros.

"Nuestros resultados sugieren que la inhibición de la proteína Midkine podría reactivar las células dendríticas y mejorar las terapias contra distintos tipos tumorales agresivos", concluye Soengas.